他汀类药物是控制血脂线上配资平台官网，降低心血管疾病风险的基础用药，很多需要预防心脑血管疾病的朋友，也需要长期服用他汀类药物，但长期服用他汀，可能导致的肌肉疼痛，乏力等副作用，却也困扰着很多人。
这种他汀带来的肌肉不良反应，可能伴随肌酸激酶升高，并带来横纹肌溶解的风险，但还有可能肌酶水平只是轻度升高或不升高，但同样也会严重影响用药者的依从性和生活质量。
他汀导致肌肉的具体生理机制，一直以来都没有明确的答案，有研究推测他汀可能干扰了辅酶Q10的合成，影响肌肉细胞的能量代谢导致了肌肉不良反应，但一项新进发表在Nature Communication（自然通讯）杂志上的一项新研究中，为我们真正揭示了他汀带来肌肉不良反应的分子层面生理机制。
在这项新研究中，研究团队利用了最先进的冷冻电镜成像技术，能够从接近原子级的分辨率来观察他汀类药物对肌肉细胞蛋白质结构的影响，研究发现，他汀类药物会“组团”影响肌肉细胞的钙离子通道，造成钙离子泄漏而产生肌毒性。
在我们的骨骼肌细胞中有一个重要的受体，叫做兰尼碱受体1，这个受体就像一个“闸门”，严格控制着骨骼肌细胞内钙离子的释放，从而保证了肌肉正常收缩能力。
在正常情况下，在肌肉需要收缩时，兰尼碱受体会适度“打开”，促进钙离子外流而加强肌细胞的收缩能力，而肌肉不需要收缩时，这个闸门则会关闭，控制钙离子的外流。
研究者以阿托伐他汀为研究对象，研究了阿托伐他汀如何在分子层面组团影响兰尼碱受体，从而产生肌肉不良反应的。
研究发现，阿托伐他汀对肌肉细胞的影响是三个阿托伐他汀分子共同作用的，研究者将其称为他汀类药物三联体。
在阿托伐他汀影响肌肉细胞的过程中，会以三个分子一组的方式聚集在蛋白质的一个“口袋”内，然后会先“派出”第一个分子悄悄在钙离子通道关闭时附着在兰尼碱受体上，就像在门轴上加上了一个异物，使开门更加简便。
此后，另外两个阿托伐他汀分子会“凑过来”形成三联体，该结构就像一个锲子，卡在兰尼碱受体闸门缝里，使其无法闭合，强行打开肌肉细胞的钙离子外流通道。
闸门无法闭合，肌细胞内的钙离子就会产生外流，细胞内的钙离子平衡被打破，肌肉就会在产生不由自主收缩和紊乱，从而导致肌肉疼痛，乏力等症状的出现。
先进的电镜观察技术，让我们从微观层面发现了他汀类药物对肌肉细胞造成的真实影响，这种影响是如此的神奇而精密，真是让人叹为观止。
在这项研究中还发现，是否能够形成这种影响肌肉细胞钙离子通道的他汀类药物分子三联体，与他汀类药物分子结构密切相关，含有氟苯基结构的他汀，更容易通过与兰尼碱受体结合，从而造成肌肉细胞钙离子外流。
结合他汀的这种关键结构，研究认为，结构上很有这种氟苯基的他汀，除了阿托伐他汀以外，还有三种他汀，其中西立伐他汀已经因为肌肉严重不良反应风险已经退市，目前被应用于临床的还有氟伐他汀和瑞舒伐他汀。
研究者指出，虽然瑞舒伐他汀属于亲水性的他汀，比亲脂性的阿托伐他汀与肌肉细胞的亲和力相对更低，但由于在分子层面它也具有相应的形成三联体的化学结构，因此，也是一种潜在会肌肉不良反应的常用他汀类药物，值得特别注意。
相比之下，辛伐他汀和普伐他汀的化学机构中，不存在氟苯基结构，因此从机理上来说，不会通过此次发现的作用机制对肌肉细胞产生负面影响。
该研究揭示了他汀类药物引发肌肉不良反应分子层面的生理机制，甚至通过冷冻电镜看到了他汀类药物分子影响肌肉细胞受体的具体过程。
这样的研究结果，为未来减少药物肌肉不良反应的新的他汀类药物开发也给出了方向，如果在药物结构中不包含相关的化学结构，同时去除与相关受体结合的疏水尾部，就能够有助于开发出不会损伤肌肉的新一代药物。
这一研究也解释了为何有些人对他汀的肌肉不良反应特别敏感，这部分人可能携带某些特定基因（如恶性高热易感基因），其兰尼碱受体本身就闭合功能不好，在他汀作用下，就更容易出现肌肉疼痛，乏力等不良反应风险。
参考文献：
Molinarolo, S.线上配资平台官网, Valdivia, C.R., Valdivia, H.H. et al. Cryo-electron microscopy reveals sequential binding and activation of Ryanodine Receptors by statin triplets. Nat Commun (2025).
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